Palonosetron-Teva, Solution injectable

Teva Pharma AG

Composition

Principe actif: Palonosetronum 0,05 mg ut palonosetroni hydrochloridum.

Excipients: Mannitolum, natrii edetas, natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de la solution injectable contient: 0,25 mg palonosétron dans 5 ml de solution (0,05 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Palonosetron-Teva pour injection est indiqué chez l'adulte dans:

·la prévention des nausées et vomissements aigus associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante;

·la prévention des nausées et vomissements associés à la chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

0,25 mg administrés en bolus intraveineux unique environ 30 minutes avant le début de la chimiothérapie anticancéreuse. Palonosetron-Teva doit être injecté sur une durée de 30 secondes.

Palonosetron-Teva doit seulement être utilisé avant l'administration de la chimiothérapie.

Dans la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie hautement émétisante, la co-administration d'un corticoïde (p.ex. dexaméthasone) avant la chimiothérapie peut améliorer l'efficacité.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Enfants et adolescents

Palonosetron-Teva ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents jusqu'à ce que de plus amples données soient disponibles.

Populations spécifiques

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique.

Contre-indications

Palonosetron-Teva est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un de ses excipients.

Mises en garde et précautions

Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration de Palonosetron-Teva. Deux cas de constipation avec fécalome nécessitant une hospitalisation ont été rapportés après l'administration de 0,75 milligrammes de palonosétron, au cours d'études cliniques.

Quelle que soit la posologie étudiée, le palonosétron n'a pas entraîné de prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc.

Cependant, comme pour d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT₃, il est recommandé d'être prudent en cas d'utilisation de palonosétron chez des patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT.

Les facteurs de risque sont notamment des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, les déséquilibres électrolytiques, l'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'un antagoniste des récepteurs 5-HT₃.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT₃, soit seuls soit en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS] et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN]). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin de détecter des symptômes de type syndrome sérotoninergique.

Palonosetron-Teva ne doit pas être administré en combinaison avec d'autres antagonistes 5-HT₃, car cette combinaison n'a pas été encore suffisamment étudiée.

L'efficacité pour les nausées et les vomissements à apparition retardée associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante n'est pas démontrée. Palonosetron-Teva ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivants la chimiothérapie, si une autre chimiothérapie n'est pas prévue.

D'autres antagonistes 5-HT₃ ne doivent pas être administrés comme traitement en urgence car l'expérience clinique est très limitée.

La dexaméthasone ou le métoclopramide peuvent être administrés comme traitement d'urgence.

Interactions

Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur de l'isoenzyme du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.

Dans les études précliniques, le palonosétron n'a pas inhibé l'activité anti-tumorale des cinq agents chimiothérapeutiques testés (cisplatine, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicine et mitomycine C).

Dans les études cliniques, aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre une dose intraveineuse unique de palonosétron et le métoclopramide oral à l'état d'équilibre.

Dans le cadre d'une analyse de pharmacocinétique de population des données des études cliniques, aucun effet significatif sur la clairance du palonosétron n'est observé en cas de médication concomitante avec les inducteurs CYP2D6 et les inhibiteurs CYP2D6.

Le palonosétron a été administré en toute sécurité avec des corticostéroïdes, analgésiques, anti-émétiques/anti-nauséeux, antispasmodiques et anti-cholinergiques.

Principes actifs sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSN)

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l'utilisation concomitante d'antagonistes 5-HT₃ et d'autres médicaments sérotoninergiques dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN).

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas de données cliniques concernant le palonosétron en cas de grossesses exposées.

Les études réalisées sur l'animal n'ont pas révélé d'effets nocifs directs ou indirects relatifs à la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement postnatal. La précaution est de rigueur lorsque l'on prescrit Palonosetron-Teva à des femmes enceintes.

On ne sait pas si le palonosétron est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Comme le palonosétron peut provoquer des vertiges, de la somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis s'ils doivent conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans les études cliniques à une dose de 0,25 mg (sur un total de 633 patients), la majorité des événements indésirables, au moins éventuellement liés au palonosétron, s'est révélée être des céphalées (9%) et de la constipation (5%).

Dans les études cliniques, les événements indésirables suivants ont été rapportés comme éventuellement ou probablement liés au palonosétron.

Affections du système immunitaire

Très rares 1/10'000: Hypersensibilité, anaphylaxie, réactions et chocs anaphylactiques et anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hyperkaliémie, troubles métaboliques, hypocalcémie, anorexie, hyperglycémie, perte d'appétit.

Troubles psychiatriques

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Anxiété, humeur euphorique.

Troubles du système nerveux

Fréquents ≥1%, <10%: Céphalées, vertiges.

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Somnolence, insomnie, paresthésie, hypersomnie, neuropathie sensorielle périphérique.

Troubles oculaires

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Irritation oculaire, amblyopie.

Troubles de l’oreille et du conduit auditif

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Mal des transports, bourdonnement d'oreilles.

Troubles cardiaques

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Tachycardie, bradycardie, extrasystoles, ischémie myocardique, tachycardie sinusale, arythmie sinusale, extrasystoles supra-ventriculaires, prolongation de l'intervalle QT.

Troubles vasculaires

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hypotension, hypertension, décoloration des veines, distension des veines.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents ≥1%, <10%: Constipation, diarrhées.

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Dyspepsie, douleurs abdominales hautes, bouche sèche, douleurs abdominales, hoquet, flatulence.

Troubles hépato-biliaires

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hyperbilirubinémie.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Dermatite allergique, exanthème prurigineux.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Rétention urinaire, glycosurie.

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Asthénie, pyrexie, fatigue, faiblesse, sensation de chaleur, affection de type grippal.

Investigations

Occasionnels ≥0,1%, <1%: Augmentation des valeurs des transaminases, réduction du taux de potassium sanguin.

De très rares cas (<1/10'000) de réactions d'hypersensibilité et de réactions au site d'injection (sensations de brûlure, induration, gêne et douleur) ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. Des doses jusqu'à 6 mg ont été utilisées dans les essais cliniques, une incidence similaire des événements indésirables étant observée par rapport à la dose de 0,25 mg. Aucun effet dose réponse n'a été observé. L'éventualité improbable de surdosage avec Palonosetron-Teva doit être gérée par l'administration des soins de soutien. Des études sur la dialyse n'ont pas été réalisées, toutefois, en raison du large volume de distribution, il est improbable que la dialyse constitue un traitement efficace d'un surdosage de palonosétron.

Propriétés/Effets

Code ATC: A04AA05

Mécanisme d'action/pharmacodynamie

Le palonosétron est un antagoniste du récepteur 5-HT₃ hautement sélectif présentant une affinité de liaison élevée pour ce récepteur et une faible affinité voire une affinité nulle pour d'autres récepteurs, y compris les autres récepteurs sérotoninergiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de l'injection du palonosétron en dose unique dans la prévention des nausées et des vomissements aigus induits par la chimiothérapie à risque émétique moyen et élevé a été étudiée dans trois études de phase III. Dans ces études en double-aveugle, des taux de réponse complète (pas d'épisode émétique et pas de médicament de secours) et d'autres paramètres d'efficacité secondaires ont été évalués pendant 120 heures après administration de la chimiothérapie.

Deux études de phase III, en double aveugle portant sur 1132 patients, ont comparé le palonosétron en dose unique pour voie i.v. avec soit l'ondansétron (32 mg) en dose unique pour voie i.v. (étude 1) soit le dolasétron (100 mg) (étude 2) administré 30 minutes, pour voie i.v., avant une chimiothérapie à risque émétique moyen comprenant le carboplatine, le cisplatine ≤50 mg/m², le cyclophosphamide <1500 mg/m², la doxorubicine >25 mg/m², l'épirubicine, l'irinotécan, et le méthotrexate >250 mg/m². Des corticostéroïdes (dexaméthasone) concomitants n'ont pas été administrés en prophylaxie dans l'étude 1 et n'ont été utilisés que chez 4–6% des patients dans l'étude 2.

Une étude de phase III, en double aveugle, comprenant 667 patients a comparé le palonosétron pour voie i.v. en dose unique avec l'ondansétron i.v. (32 mg) en dose unique (étude 3) administré 30 minutes avant une chimiothérapie à risque émétique élevé comprenant le cisplatine ≥60 mg/m², le cyclophosphamide >1500 mg/m², et la dacarbazine. Des corticostéroïdes (dexaméthasone) ont été administrés de manière concomitante en prophylaxie avant d'instaurer la chimiothérapie chez 67% des patients.

Ces études montrent que le palonosétron a permis d'éviter efficacement les nausées et vomissements aigus (0–24 h) associés à des cycles initiaux de chimiothérapie anticancéreuse à risque émétique moyen et élevé. Dans l'étude 3, l'efficacité était plus importante lorsque les corticostéroïdes prophylactiques ont été administrés de manière concomitante. Ces études montrent également que le palonosétron a permis de prévenir les nausées et vomissements associés à des cycles de chimiothérapie à risque émétique moyen dans les 120 heures (5 jours) suivant ces cycles.

Les études pivots n'ont pas été conçues pour évaluer l'efficacité du palonosétron pour les nausées et les vomissements à apparition retardée.

Les résultats des études sur la chimiothérapie modérément émétisante et de l'étude sur la chimiothérapie hautement émétisante sont récapitulés dans les tableaux ci-dessous.

La tolérance du palonosétron dans des cycles répétés (jusqu'à 9 cycles) de chimiothérapie a été également étudiée dans une étude en ouvert, où le palonosétron a été bien toléré pendant tous les cycles.

Tableau 1: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans les études de chimiothérapie modérément émétisante versus ondansétron)

¹ Cohorte Intention de traiter.

² L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre le palonosétron et le comparateur.

³ Test du chi². Niveau de significativité à α = 0,05.

Tableau 2: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie modérément émétisante versus dolasétron)

¹ Cohorte Intention de traiter.

² Les études visaient à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre le palonosétron et le comparateur.

³ Test du chi². Niveau de significativité à α = 0,05.

Tableau 3: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie fortement émétisante versus ondansétron)

¹ Cohorte Intention de traiter.

² Les études visaient à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre le palonosétron et le comparateur.

³ Test du chi². Niveau de significativité à α = 0,05.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique maximale (C_max) et l'aire sous la courbe de concentration – durée (AUC_0–infini) sont généralement proportionnelles à la dose sur l'intervalle posologique de 0,3–90 µg/kg chez les sujets sains et chez les patients atteints de cancer.

Distribution

Le palonosétron à la posologie recommandée a un volume de distribution d'environ 6,9 à 7,9 l/kg. Environ 62% du palonosétron est lié aux protéines plasmatiques.

Après l'administration par voie intraveineuse, un déclin initial des concentrations plasmatiques est suivi d'une lente élimination hors de l'organisme.

Métabolisme

Près de 50% du palonosétron administré est métabolisé pour former deux métabolites primaires qui présentent moins de 1% d'activité d'antagoniste du récepteur 5-HT₃ du palonosétron. In vitro, les études sur le métabolisme ont montré que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, les CYP3A4 et CYP1A2 sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Toutefois, les paramètres pharmacocinétiques cliniques ne sont pas significativement différents entre les substances induisant un métabolisme faible et complet des substrats de CYP2D6. Le palonosétron ni inhibe ni induit les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Elimination

Après une dose intraveineuse unique de 10 µg/kg [¹⁴C]-palonosétron, environ 80% de la dose a été récupéré dans les 144 heures dans l'urine, le palonosétron représentant environ 40% de la dose administrée, sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 40 heures. 10% des patients ont une demi-vie d'élimination de plus de 100 heures. Après une administration en bolus unique chez les sujets sains, la clairance corporelle totale du palonosétron était de 173 ± 73 ml/min et la clairance rénale était de 53 ± 29 ml/min.

Cinétique pour certains groupes de patients

Personnes âgées: L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Sexe: Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.

Patients pédiatriques: Les données pharmacocinétiques pour les patients de moins de 18 ans ne sont pas disponibles.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée n'influe pas significativement sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. Une insuffisance rénale sévère réduit la clairance rénale, toutefois, la clairance corporelle totale chez ces patients est similaire à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes avec insuffisance rénale.

Des données pharmacocinétique chez des patients sous hémodialyse ne sont pas disponibles.

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique n'influe pas significativement sur la clairance corporelle totale du palonosétron par rapport à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes avec insuffisance hépatique.

Polymorphismes génétique

Le polymorphisme génétique CYP2D6 n'influe pas significativement sur la clairance corporelle totale du palonosétron par rapport à celle des sujets sains. Pour cette raison un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.

Données précliniques

Des effets précliniques ont été observés, dans les tests examinant la toxicité de reproduction et la carcinogenèse, uniquement en cas d'expositions considérées comme dépassant suffisamment l'exposition maximale chez l'être humain, ce qui est d'une faible pertinence pour l'utilisation clinique. Le palonosétron s'est démontré sans effet mutagène dans les tests standardisés de mutagénicité.

Des études effectuées en dehors des conditions cliniques indiquent que le palonosétron, seulement à de très fortes concentrations, peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Rincer le tuyau de perfusion avec une solution physiologique normale avant et après l'administration du palonosétron.

Stabilité

Après l'ouverture du flacon, toute la solution inutilisée doit être éliminée.

Après l'ouverture du flacon, pour des raisons microbiologiques, la solution doit être utilisée immédiatement.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

66407 (Swissmedic).

Présentation

Palonosetron-Teva Solution injectable, flacon 5 ml. [B]

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Août 2016.

Numéro de la version interne: 2.1